Odpowiedź immunologiczna zależy od płci

Układ odpornościowy mężczyzny i kobiety reaguje odmiennie na zakażenie. Badania przedstawione w ubiegłym tygodniu na spotkaniu mikrobiologów w Bostonie sugerują, że różnice te mogą wpłynąć na opracowanie np. programów szczepień czy bardziej ukierunkowanych terapii. [1]

Przesłanki, że organizmy kobiet i mężczyzn odpowiadają inaczej w obliczu infekcji, nie są czymś nowym – istnieją już od jakiegoś czasu. W 1992 roku WHO pospiesznie wycofała nową szczepionkę przeciwko odrze, po tym jak odkryto znaczny wzrost liczby zgonów u niemowląt płci żeńskiej (badania kliniczne prowadzone w Senegalu i na Haiti). Nadal nie jest jasne dlaczego takie same skutki nie wystąpiły u chłopców, ale incydent ten był jednym z pierwszych tego typu, który przyciągnął uwagę naukowców.

W trakcie ewolucji, żeńskie organizmy mogły wykształcić wyjątkowo szybką i silną odpowiedź immunologiczną aby chronić rozwijający się w nich płód oraz noworodka. Ale miało to swoją cenę: układ odpornościowy może stać się nadaktywny i zaatakować własny organizm. Być może jest to wyjaśnieniem, dlaczego choroby autoimmunologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane i toczeń, częściej rozwijają się u kobiet niż mężczyzn.

scientists_model_immune_variation_and_responses_to_flu_vaccination_14165434229
This image was originally posted to Flickr by NIAID. This file is licensed under the Creative Commons Attribution 2.0 Generic license.

Jednak istnieje bardzo niewiele badań oceniających oddzielnie mężczyzn i kobiety, stąd wszelkie reakcje charakterystyczne dla danej płci mogą być maskowane; z kolei wiele badań klinicznych obejmuje tylko mężczyzn, ponieważ cykl miesięczny i ciąża może zakłócać rzeczywiste wyniki.

Teraz naukowcy starają się wyłuskać i określić niektóre mechanizmy; na wspomnianym spotkaniu badaczka chorób zakaźnych Katie Flanagan z University of Tasmania w Australii, przedstawiła doniesienia na temat szczepionki przeciwko gruźlicy podawanej niemowlętom w Gambii. Jej zespół odkrył, że szczepionka tłumiła wytwarzanie białka przeciwzapalnego, ale tylko u dziewczynek; to z kolei nasilało reakcję immunologiczną i być może przyczyniało się do większej skuteczności szczepionki.

Również hormony odgrywają istotną rolę – estrogen może aktywować komórki biorące udział w odpowiedzi przeciwwirusowej, a testosteron hamować stan zapalny.

Potraktowanie komórek nabłonka nosa związkami estrogenowymi przed narażeniem ich na kontakt z wirusem grypy, dostarczyło dalszych wskazówek – jedynie komórki pobrane od kobiet zareagowały na hormony i zwalczyły wirusa (J. Peretz et al. Am. J. Physiol. http://doi.org/bj5w; 2016).

„Jak zilustrowali na podstawie literatury Klein i wsp., różnice w zakresie naturalnej oraz swoistej odporności u samic i samców opierają się na trzech zmiennych czynnikach: genach związanych z płcią, hormonach płciowych oraz genach odpowiedzi immunologicznej. Badania na ludziach i gryzoniach doświadczalnych wskazują, że liczba i aktywność komórek odpornościowych (np. komórek prezentujących antygen) oraz nasilenie reakcji zapalnych są większe u samic, co niestety prowadzi u nich do większej częstości chorób autoimmunizacyjnych, np. tocznia rumieniowatego układowego. Większa liczba komórek naturalnej odporności i ich wzmożona aktywność skutkuje wzrostem poziomu limfocytów T i B. Silnie rozwinięta odpowiedź z udziałem limfocytów pomocniczych Th2, wraz ze wzrostem syntezy typowych dla nich limfokin (IL -4, IL -5 i IL -13), zapoczątkowuje intensywną syntezę swoistych przeciwciał.“ [2], [3]

„Kobiety wykazują silniejsze reakcje niepożądane po szczepieniu przeciw różyczce, błonicy-tężcowi-krztuścowi i odrze, ale z kolei ostrzejsze zapalenie mózgu po szczepieniu przeciw żółtej gorączce obserwuje się u mężczyzn. Różnice płciowe w odpowiedzi humoralnej na szczepionki nie są jednak zależne tylko od hormonów płciowych, ponieważ są one także widoczne przed okresem dojrzewania i w okresie menopauzy u kobiet niepoddanych terapii hormonalnej.“ [2], [3]

„Zaobserwowane wielokrotnie różnice w odpowiedzi immunologicznej w zależności od płci wskazują na konieczność zbadania efektywności szczepionek na reprezentatywnych grupach kobiet i mężczyzn oraz wprowadzenia zróżnicowanego ich dawkowania, nie tylko odpowiednio do wieku, co funkcjonuje w przypadku niektórych szczepionek, ale również od płci oraz z uwzględnieniem genów odpowiedzi immunologicznej i aktualnego poziomu hormonów osoby poddawanej szczepieniu. W tym kontekście, wstępna ocena efektywności i efektów ubocznych szczepień, powinna uwzględniać m.in. podgrupę kobiet ciężarnych, u których tło hormonalne i immunologiczne różni się zasadniczo od kobiet niebędących w ciąży.“ [2], [3]

Także czynniki genetyczne mogą wpływać na różnice między płciami. Immunolog Linde Meyaard z University Medical Center Utrecht w Holandii analizuje białko TLR7, które wykrywa wirusy i aktywuje komórki odpornościowe; białko to, kodowane przez gen zlokalizowany na chromosomie X, wywołuje silniejszą odpowiedź immunologiczną u kobiet, niż u mężczyzn (G. Karnam et al. PLoS Pathogens http://doi.org/bj5x; 2012). Meyaard podejrzewa, że dzieje się tak ponieważ w jakiś sposób dochodzi do ominięcia procesu inaktywacji w jednym z chromosomów X*.

Badania, które rozpoczną się pod koniec tego roku, mogą pomóc w rozróżnieniu wpływu ze strony czynników genetycznych oraz hormonalnych na przebieg infekcji. Zespół Marcusa Altfelda, immunologa z Heinrich Pette Institute w Hamburgu, przyjrzy się 40 dorosłym osobom po przebytej operacji zmiany płci. Jeśli żeńskie hormony faktycznie są odpowiedzialne za omawiane mechanizmy, kobiety transpłciowe powinny wykształcić silniejszą reakcję immunologiczną na infekcje i stać się bardziej podatne na rozwój schorzeń autoimmunologicznych, w porównaniu z transpłciowymi mężczyznami.

Czy te wyniki doprowadzą do zmian w sposobie podawania leków, pozostaje kwestią otwartą. W 2014 roku US National Institutes of Health (NIH) poinformowało o wymogu zgłaszania płci zwierząt wykorzystywanych w badaniach przedklinicznych; podobne działania toczą się w Europie. Ale w 2015 roku zauważono, że NIH niestety nie egzekwuje jak należy powyższych wymogów w badaniach klinicznych. Według US Government Accountability Office (GAO), nawet jeśli badania obejmują obie płcie, NIH powinien rutynowo kontrolować czy badacze właściwie oceniają ewentualne różnice.

Endokrynolog Sabra Kleinz Johns Hopkins University w Baltimore, twierdzi, że gromadzenie takich danych mogłoby pomóc w opracowaniu bardziej skutecznych programów — np. zmniejszając dawkę szczepionki dla kobiet o połowę.

* Inaktywacja chromosomu X – proces ten zachodzi w trakcie embriogenezy w komórkach samic, w celu uniknięcia nadmiernej ekspresji białek.

Źródło
  1. Sara Reardon. Infections reveal inequality between the sexes. Nature. 2016 Jun 21;534(7608):447.
  2. Długońska H. Szczepienia ochronne spersonalizowane? Wiad. Parazyt. 2010, 56(4), 315–318.
  3. Długońska H., Grzybowski M. Personalized vaccination? II. The role of natural microbiota in a vaccine-induced immunity. Wiad. Parazyt. 2011, 57: 71-76.