Układ immunologiczny płodu rozwija się znacznie wcześniej niż sądzono, lecz działa inaczej niż u dorosłych

Do tej pory rozwój układu odpornościowego u płodu stanowił pewną zagadkę, jednak niedawno opublikowane wyniki sugerują, że komórki dendrytyczne pojawiają się w organizmie wcześnie, już w drugim trymestrze ciąży, a jednym z ich zadań jest hamowanie reakcji immunologicznej na komórki matczyne.

“Wyniki opublikowane w Nature przyczyniają się do poszerzenia naszej wiedzy na temat mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój układu immunologiznego w łonie matki”, zauważa says Mike McCune, naukowiec z Uniwerystetu Kalifornijskiego w San Francisco.

W ramach badania, Florent Ginhoux immunolog z A*STAR w Singapurze oraz Jerry Chan z Duke-NUS Medical School, wykorzystali eksperymentalną terapię genową i komórkową. “Jedną z głównych przeszkód i trudności leczenia dziecka w łonie matki (in utero) jest ryzyko odrzucenia jej przez płód. Zadając sobie pytanie kiedy układ odpornościowy u płodu dojrzewa, mogliśmy określić „okienko immunologiczne”, okres w którym pojawia się możliwość rozpoczęcia terapii,” mówi Ginhoux.

Zespół naukowców pobrał próbki tkanek płodów między 12 a 22 tygodniem ciąży (licząc od dnia ostatniej miesiączki), sklasyfikował i opisał komórki immunologiczne; przypuszczano, że dojrzewanie układu odpornościowego następuje późno, co pozwoliłoby badaczom wdrożyć terapię wcześnie, unikając odrzucenia. Jednak obserwacje zaskoczyły badaczy – “system immunologiczny startuje bardzo, bardzo wcześnie,” mówi Ginhoux.

Okazało się, że komórki prezentujące antygen, tzw. komórki dendrytyczne, obecne są w skórze, śledzionie, grasicy i płucach płodu już od 13 tygodnia ciąży. W teście in vitro były one zdolne do reagowania na antygeny bakteryjne i wirusowe, pobudzając limfocyty T – podobny proces zachodzący w przypadku dorosłych komórek.

Hodując dendrytyczne komórki płodowe wraz z dorosłymi (o innym genomie) zaobserwowano różnicowanie się limfocytów T regulatorowych (Treg) pod ich wpływem. Komórki Treg zaangażowane są w hamowanie zbyt nasilonej reakcji immunologicznej, a zatem komórki dendrytyczne pobudzając Treg, pośredniczą w tym procesie (tłumią reakcje płodu na komórki matczyne).

Same dorosłe komórki dendrytyczne w podobnych warunkach hodowlanych indukowały mniej licznie limfocyty Treg, a bardziej limfocyty NK (natural killer). Wspólna hodowla z komórkami płodowymi sprawiła, że komórki płodu wpływały supresyjnie (hamująco) na aktywność dorosłych komórek indukujących limfocyty NK.

“Coraz bardziej popularna staje się idea, że układ immunologiczny w życiu płodowym nie jest – jak sądzono do tej pory – niedojrzały czy niedziałający. Wręcz przeciwnie, on działa, lecz zupełnie inaczej niż u dorosłych”, wyjaśnia McCune.

Oprócz tego, że udało się znaleźć ogólne podobieństwa w profilach ekspresji genów w komórkach dendrytycznych płodu i dorosłego, odkryto także różnice w szlakach związanych z edukacją limfocytów T, immunosupresją (hamowanie reakcji odpornościowych) i innych. Naukowcy powiązali osłabienie reakcji odpornościowej m.in z aktywnością enzymu, arginazy-2, obficie występującej w komórkach dendrytycznych płodu, ale nieobecnej u dorosłych. Wykazano, że arginaza-2 zaburza wydzielanie cytokiny TNF-α (odgrywającą rolę w aktywacji limfocytów T), zarówno przez komórki płodowe jak i dorosłe.

Zespół naukowy chcę w dalszej kolejności zbadać te różnice. Hipoteza jaką wstępnie postawiono zakłada, że wszystkie typy komórek odpornościowych przyczyniają się do immunosupresji i zapewniają homeostazę w rozwijającym się organizmie płodu.

“Jednym z naszych celów jest opracowanie atlasu immunologicznych komórek płodowych. Chcemy zmapować cały układ odpornościowy na różnych etapach rozwoju, aby pokazać jak wygląda we wczesnej, środkowej i późnej fazie, mówi Ginhoux.

John Tregoning, pracujący nad szczepionkami w Imperial College London w Wielkiej Brytanii, przyznaje, że to co dzieje się z układem immunologicznym płodu w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest kwestią otwartą.

“To czego dokonano w tym badaniu jest trudne. Ale istnieje spora różnica między najstarszą tkanką płodu wykorzystaną w badaniu a porodem”, mówi Tregoning. Badanie rozwoju odporności u starszych płodów będzie wyzwaniem, o ile w ogóle będzie możliwe, głównie ze względu na trudności z pozyskiwaniem próbek.

Mimo trudności, potencjalne zastosowania są obiecujące. “Teraz gdy mamy trochę większą świadomość tego jak działa immunotolerancja u płodu, czy możemy ją przełożyć na sytuację u dorosłych osób?” mówi McCune. Lepsze poznanie tej kwestii może być pomocne w zapobieganiu powikłaniom ciążowym tj. poronienie czy cukrzyca ciężarnych, a także wnieść nowy wgląd w terapie chorób autoimmunologicznych i pozwoli uniknąć odrzucenia przeszczepów w przypadku transplantacji czy terapii komórkowych.

“Niektóre ze zdarzeń zachodzących w czasie rozwoju mogą być istotne w odniesieniu do chorób w wieku dorosłych, a teraz układ immunologiczny płodu stał się częścią tego równania,” mówi Ginhoux.

[su_divider style=”dotted” size=”1″]

Źródło

  1. N. McGovern et al., “Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2,” Nature, doi:10.1038/nature22795, 2017.
  2. Abby Olena. Fetal Immune System Operational By Second Trimester. The Scientist, June 14, 2017
  3. Heidi Ledford. Eye-opening picture of fetal immune system emerges. Nature News, 14 June 2017.
  4.  Gretchen Vogel. A fetus needs to defend itself against foreign bodies—so how does it avoid attacking its mother? Science Mag, Jun. 14, 2017

Dlaczego mamy duże głowy, wąskie miednice i trudne porody?

Wielkość czaszki noworodka jest dość duża w porównaniu do kanału rodnego matki. To jeden z powodów dlaczego poród u ludzi przebiega wolniej i trudniej niż u większości innych naczelnych. Naukowcom z uniwersytetów w Oslo oraz z Wiednia udało się określić zmiany adaptacyjne w budowie ludzkiego ciała, które do tej pory nie były znane. Swoje wyniki opublikowali w najnowszym wydaniu Proceedings of National Academy of Sciences.

pelvis
Źródło: Zina Deretsky, National Science Foundation | www.nsf.gov
Postawa wyprostowana a trudny poród

U hominidów, postawa wyprostowana wyewoluowała 4-5 mln lat temu. Te zmiany wpłynęły również na ludzką miednicę, która ulegała przekształceniom dla jeszcze większego usprawnienia ruchu. Później, gdy dwunożne poruszanie się było już dobrze wykształcone, mózg zaczął zwiększać swój rozmiar. Wraz z tymi zmianami, powiększeniu uległy również rozmiary głowy u noworodków. Jednak rosnąca głowa musiała przechodzić w czasie porodu przez miednicę, która wcześniej przystosowała się do poruszania na dwóch nogach. Oto przyczyna ograniczonej przestrzeni w kanale rodnym współczesnych ludzi, z którą musimy radzić sobie każdego dnia. Wiąże się to z poważnymi konsekwencjami. Kobiety w krajach rozwijających się, które nie mają dostępu do nowoczesnej opieki medycznej z możliwością wykonania cięcia cesarskiego w czasie porodu, nadal cierpią z powodu wysokiej umieralności w okresie okołoporodowym.

Analiza danych trójwymiarowych
miednica_porod
Punkty orientacyjne miednicy. Pełny zestaw 126 punktów orientacyjnych miednicy mierzony na każdej miednicy pokazano w postaci czerwonych kropek, w widoku od przodu (A), od góry (B), z boku (C). [1]

Barbara Fischer, biolog ewolucyjny z Uniwersytetów w Oslo i Wiedniu, wpadła na pomysł zbadania skutków uporczywej presji selekcyjnej w czasie porodu na ludzką morfologię. Wraz z Philippem Mitteroecker, antropologiem z Uniwersytetu Wiedeńskiego, przeanalizowała dane trójwymiarowe ludzkiej miednicy. Wykorzystane przez nią dane zostały pierwotnie zebrane w latach 80-tych do różnych celów. „W pierwszej kolejności te dane zgromadził przemysł motoryzacyjny dla crash testów samochodowych w celu usprawnienia technologii bezpieczeństwa w czasie wypadków samochodowych.” Z tego powodu zmierzono wiele ludzkich miednic.

Na ich podstawie Fischer i Mitteroecker odkryli złożony związek między kształtem miednicy, wzrostem oraz rozmiarem głowy w ludzkim ciele. Związek ten może okazać się pomocny w rozwiązaniu problemów pojawiających się przy porodzie. Uzyskane przez nich wyniki wskazują, że wymiary głowy i wzrost są zależne od kształtu miednicy.

Głowa i postawa

Wielkość głowy człowieka w znacznym stopniu jest uwarunkowana genetycznie. Stąd też kobiety z dużymi głowami mają tendencje do rodzenia noworodków z dużymi głowami. „Porównując kobiety o dużych i małych głowach, okazuje się, że miednice tych pierwszych są lepiej przystosowane do rodzenia dzieci o większych głowach,” wyjaśnia Barbara Fischer. Kość krzyżowa jest krótsza u tych kobiet, dzięki czemu w kanale rodnym jest więcej przestrzeni, co z kolei przekłada się na wymierne korzyści w czasie porodu.

Na podstawie fachowej literatury wiemy, że u niższych kobiet istnieje większe ryzyko, że płód nie będzie tak dobrze dopasowany do wymiarów miednicy w momencie rodzenia, co wiąże się trudniejszym przebiegiem porodu. Fischer i Mitteroecker zwracają uwagę w swoim badaniu, że kobiety niskiego wzrostu posiadają okrągły kanał rodny, co jest prawdopodobnie przystosowaniem do silniejszej presji selekcyjnej w chwili urodzenia się tych kobiet. Pomimo odkrytych wzorców, autorzy wyjaśniają, że indywidualne ryzyko trudnego porodu zależy od szeregu różnych czynników, zarówno środowiskowych jak i genetycznych.

[su_divider style=”dotted” size=”1″]Źródło
  1. Barbara Fischer, Philipp Mitteroecker. Covariation between human pelvis shape, stature, and head size alleviates the obstetric dilemma. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015
  2. University of Vienna. „Large heads, narrow pelvises and difficult childbirth in humans: Adaptations in human morphology explain why.” ScienceDaily, 22 April 2015.
  3. Grafika tytułowa: Ilustracja z podręcznika Ernsta Bumma i Albrechta Mayera „Grundriss zum Studium der Geburtshülfe” wydanego w 1902 roku / Wikimedia