W jaki sposób warunki środowiskowe we wczesnym dzieciństwie rzutują na stan zdrowia w przyszłości?

Najnowsze wyniki uzyskane przez naukowców z Northwestern University pokazują w jaki sposób wczesne wpływy środowiskowe mogą przyczyniać się do rozwoju stanu zapalnego w wieku dorosłym. Odpowiedź zapalna jest jednym z istotnych czynników ryzyka wystąpienia różnych schorzeń, w tym chorób układu krążenia, cukrzycy, chorób autoimmunologicznych i demencji.

Czytaj dalej W jaki sposób warunki środowiskowe we wczesnym dzieciństwie rzutują na stan zdrowia w przyszłości?

Układ immunologiczny płodu rozwija się znacznie wcześniej niż sądzono, lecz działa inaczej niż u dorosłych

Do tej pory rozwój układu odpornościowego u płodu stanowił pewną zagadkę, jednak niedawno opublikowane wyniki sugerują, że komórki dendrytyczne pojawiają się w organizmie wcześnie, już w drugim trymestrze ciąży, a jednym z ich zadań jest hamowanie reakcji immunologicznej na komórki matczyne.

“Wyniki opublikowane w Nature przyczyniają się do poszerzenia naszej wiedzy na temat mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój układu immunologiznego w łonie matki”, zauważa says Mike McCune, naukowiec z Uniwerystetu Kalifornijskiego w San Francisco.

W ramach badania, Florent Ginhoux immunolog z A*STAR w Singapurze oraz Jerry Chan z Duke-NUS Medical School, wykorzystali eksperymentalną terapię genową i komórkową. “Jedną z głównych przeszkód i trudności leczenia dziecka w łonie matki (in utero) jest ryzyko odrzucenia jej przez płód. Zadając sobie pytanie kiedy układ odpornościowy u płodu dojrzewa, mogliśmy określić „okienko immunologiczne”, okres w którym pojawia się możliwość rozpoczęcia terapii,” mówi Ginhoux.

Zespół naukowców pobrał próbki tkanek płodów między 12 a 22 tygodniem ciąży (licząc od dnia ostatniej miesiączki), sklasyfikował i opisał komórki immunologiczne; przypuszczano, że dojrzewanie układu odpornościowego następuje późno, co pozwoliłoby badaczom wdrożyć terapię wcześnie, unikając odrzucenia. Jednak obserwacje zaskoczyły badaczy – “system immunologiczny startuje bardzo, bardzo wcześnie,” mówi Ginhoux.

Okazało się, że komórki prezentujące antygen, tzw. komórki dendrytyczne, obecne są w skórze, śledzionie, grasicy i płucach płodu już od 13 tygodnia ciąży. W teście in vitro były one zdolne do reagowania na antygeny bakteryjne i wirusowe, pobudzając limfocyty T – podobny proces zachodzący w przypadku dorosłych komórek.

Hodując dendrytyczne komórki płodowe wraz z dorosłymi (o innym genomie) zaobserwowano różnicowanie się limfocytów T regulatorowych (Treg) pod ich wpływem. Komórki Treg zaangażowane są w hamowanie zbyt nasilonej reakcji immunologicznej, a zatem komórki dendrytyczne pobudzając Treg, pośredniczą w tym procesie (tłumią reakcje płodu na komórki matczyne).

Same dorosłe komórki dendrytyczne w podobnych warunkach hodowlanych indukowały mniej licznie limfocyty Treg, a bardziej limfocyty NK (natural killer). Wspólna hodowla z komórkami płodowymi sprawiła, że komórki płodu wpływały supresyjnie (hamująco) na aktywność dorosłych komórek indukujących limfocyty NK.

“Coraz bardziej popularna staje się idea, że układ immunologiczny w życiu płodowym nie jest – jak sądzono do tej pory – niedojrzały czy niedziałający. Wręcz przeciwnie, on działa, lecz zupełnie inaczej niż u dorosłych”, wyjaśnia McCune.

Oprócz tego, że udało się znaleźć ogólne podobieństwa w profilach ekspresji genów w komórkach dendrytycznych płodu i dorosłego, odkryto także różnice w szlakach związanych z edukacją limfocytów T, immunosupresją (hamowanie reakcji odpornościowych) i innych. Naukowcy powiązali osłabienie reakcji odpornościowej m.in z aktywnością enzymu, arginazy-2, obficie występującej w komórkach dendrytycznych płodu, ale nieobecnej u dorosłych. Wykazano, że arginaza-2 zaburza wydzielanie cytokiny TNF-α (odgrywającą rolę w aktywacji limfocytów T), zarówno przez komórki płodowe jak i dorosłe.

Zespół naukowy chcę w dalszej kolejności zbadać te różnice. Hipoteza jaką wstępnie postawiono zakłada, że wszystkie typy komórek odpornościowych przyczyniają się do immunosupresji i zapewniają homeostazę w rozwijającym się organizmie płodu.

“Jednym z naszych celów jest opracowanie atlasu immunologicznych komórek płodowych. Chcemy zmapować cały układ odpornościowy na różnych etapach rozwoju, aby pokazać jak wygląda we wczesnej, środkowej i późnej fazie, mówi Ginhoux.

John Tregoning, pracujący nad szczepionkami w Imperial College London w Wielkiej Brytanii, przyznaje, że to co dzieje się z układem immunologicznym płodu w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest kwestią otwartą.

“To czego dokonano w tym badaniu jest trudne. Ale istnieje spora różnica między najstarszą tkanką płodu wykorzystaną w badaniu a porodem”, mówi Tregoning. Badanie rozwoju odporności u starszych płodów będzie wyzwaniem, o ile w ogóle będzie możliwe, głównie ze względu na trudności z pozyskiwaniem próbek.

Mimo trudności, potencjalne zastosowania są obiecujące. “Teraz gdy mamy trochę większą świadomość tego jak działa immunotolerancja u płodu, czy możemy ją przełożyć na sytuację u dorosłych osób?” mówi McCune. Lepsze poznanie tej kwestii może być pomocne w zapobieganiu powikłaniom ciążowym tj. poronienie czy cukrzyca ciężarnych, a także wnieść nowy wgląd w terapie chorób autoimmunologicznych i pozwoli uniknąć odrzucenia przeszczepów w przypadku transplantacji czy terapii komórkowych.

“Niektóre ze zdarzeń zachodzących w czasie rozwoju mogą być istotne w odniesieniu do chorób w wieku dorosłych, a teraz układ immunologiczny płodu stał się częścią tego równania,” mówi Ginhoux.

[su_divider style=”dotted” size=”1″]

Źródło

  1. N. McGovern et al., “Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2,” Nature, doi:10.1038/nature22795, 2017.
  2. Abby Olena. Fetal Immune System Operational By Second Trimester. The Scientist, June 14, 2017
  3. Heidi Ledford. Eye-opening picture of fetal immune system emerges. Nature News, 14 June 2017.
  4.  Gretchen Vogel. A fetus needs to defend itself against foreign bodies—so how does it avoid attacking its mother? Science Mag, Jun. 14, 2017

Matczyna edukacja odporności

Wiedza na temat ochronnych właściwości mleka kobiecego jest znana już od dawna; jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za taki efekt jest transfer przeciwciał, wpływający na tzw. “odporność bierną”. Zespół naukowców z University of California z Riverside udowodnił, że oprócz tego, mleko ma również duży wpływ na tworzenie układu odpornościowego dziecka przez proces, który nazwano “matczyną edukacją odporności”.

Specjalne komórki układu immunologicznego matki przekraczają barierę przewodu pokarmowego dziecka i trafiają do grasicy. W niej biorą aktywny udział w uczeniu układu odpornościowego niemowlęcia, trenując reakcję na infekcje, z którymi wcześniej zetknęła się matka.

W badaniu wykorzystano mysi model karmienia piersią. Wyniki tej pracy mają istotne znaczenie dla programu szczepień – mogą świadczyć o tym, że do uzyskania odporności noworodka na choroby zakaźne, może wystarczyć sztuczna immunizacja matki.

“To jeszcze jeden sposób w jaki mamy zapewniają ochronę swoim dzieciom” – zauważa Ameae Walker, profesor biomedycyny ze Szkoły Medycznej UC Riverside, która prowadziła te badania. “To tak, jakby mama mówiła: Zobacz z czym się zetknęłam w środowisku i zobacz, jak sobie z tym poradzić. Repliki – kopie matczynych komórek odpornościowych, które wytworzy organizm dziecka – będą mu zapewniały odporność przez całe życie.”

“Niektóre szczepionki wiążą się z ryzykiem u noworodków, z kolei inne nie działają zbyt efektywnie u tak małych dzieci. Jeśli będziemy mogli zaszczepić kobietę dawkami przypominającymi zanim zajdzie w ciążę, komórki przetransportowane podczas karmienia piersią, będą mogły zapewnić dziecku ochronę jak najwcześniej. w naszym badaniu wykorzystaliśmy mysi model karmienia piersią, dzięki czemu mogliśmy dokładnie zbadać ten proces, ale wiemy że podobne procesy zachodzą również u ludzi,” mówi prof. Walker.

Jednym z czynników zakaźnych badanych przez zespół jest Mycobacterium tuberculosis, bakteria wywołująca gruźlicę (TB); choroba ta jest nadal ogromnym problemem w niektórych krajach, który pogarsza się wraz z tworzeniem szczepów opornych na antybiotyki. Małe dzieci nie uzyskują pełnej odporności po szczepieniu, które zapobiega niektórym groźnym powikłaniom, ale nie chroni przed samym zakażeniem układu oddechowego (gruźlicą płucną).

“Mamy nadzieję, że dzięki szczepieniu matki, która przekaże odporność wraz z mlekiem, poprawi się odporność dzieci przed gruźlicą. To trochę jak “zaszczepienie dziecka bez szczepienia”. W niektórych przypadkach, nasze wyniki sugerują, że ochrona przekazana w mleku, jest bardziej skuteczna, niż bezpośrednie szczepienie dziecka przeciw gruźlicy. Oczywiście potrzebne będą jeszcze badania kliniczne, aby jednoznacznie potwierdzić ten wpływ u ludzi” – powiedziała prof. Walker.

To jak wiele komórek immunologicznych przedostaje się z organizmu matki do dziecka, zależy w dużej mierze od tego, w jakimś stopniu układ kobiety narażony był na kontakt z czynnikami zakaźnymi i jak mocno reagował na daną infekcję. Jeśli kobieta miała często kontakt z danym czynnikiem, jej układ odpornościowy będzie miał wzmocnioną reakcję i odpowiednio więcej komórek trafi do dziecka wraz z pokarmem.

Zdaniem prof. Walker, przeciwciała i komórki immunologiczne przekazywane kiedyś przez mamki, miały duży wpływ na zdrowie, a więc i przeżywalność dzieci rodów królewskich.

“Mamki, kobiety karmiące własnym mlekiem cudze dzieci, zazwyczaj pochodziły z niższych warstw społecznych i najprawdopodobniej były narażone na większą ilość czynników zakaźnych; ich układ odpornościowy musiał być silny. Z badań możemy wywnioskować, że spożywanie przez dziecko pokarmu wielu kobiet z różną “immunologiczną przeszłością”, wiąże się z istotnymi korzyściami. Karmienie “na żądanie” było dawniej powszechne w większości kultur – płaczące dziecko przystawiano od razu do piersi; ogólnie, większość były w ciąży lub w trakcie laktacji, więc potrzebujące niemowlę mogło otrzymać pokarm szybko i niekoniecznie od matki. Dziś wydaje nam się to dziwne, jednak jest to ciekawa koncepcja jeśli wziąć pod uwagę korzyści i zdrowie dziecka.”

[su_divider style=”dotted” size=”1″]

Źródło
  1. Ghosh, Mrinal K. et al. “Maternal Milk T Cells Drive Development of Transgenerational Th1 Immunity in Offspring Thymus.” Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950) 197.6 (2016): 2290–2296. PMC. Web. 10 Apr. 2017.
  2. University of California – Riverside. (2016, October 7). Vaccinating babies without vaccinating babies: A baby makes copies of maternal immune cells it acquires through mother’s milk. ScienceDaily.
  3. Zdjęcie: fotografia próbki mleka ludzkiego pod mikroskopem (powiększenie 300x). Amangeldyurazov.| commons.wikimedia.org

Odpowiedź immunologiczna zależy od płci

Układ odpornościowy mężczyzny i kobiety reaguje odmiennie na zakażenie. Badania przedstawione w ubiegłym tygodniu na spotkaniu mikrobiologów w Bostonie sugerują, że różnice te mogą wpłynąć na opracowanie np. programów szczepień czy bardziej ukierunkowanych terapii. [1]

Przesłanki, że organizmy kobiet i mężczyzn odpowiadają inaczej w obliczu infekcji, nie są czymś nowym – istnieją już od jakiegoś czasu. W 1992 roku WHO pospiesznie wycofała nową szczepionkę przeciwko odrze, po tym jak odkryto znaczny wzrost liczby zgonów u niemowląt płci żeńskiej (badania kliniczne prowadzone w Senegalu i na Haiti). Nadal nie jest jasne dlaczego takie same skutki nie wystąpiły u chłopców, ale incydent ten był jednym z pierwszych tego typu, który przyciągnął uwagę naukowców.

W trakcie ewolucji, żeńskie organizmy mogły wykształcić wyjątkowo szybką i silną odpowiedź immunologiczną aby chronić rozwijający się w nich płód oraz noworodka. Ale miało to swoją cenę: układ odpornościowy może stać się nadaktywny i zaatakować własny organizm. Być może jest to wyjaśnieniem, dlaczego choroby autoimmunologiczne, takie jak stwardnienie rozsiane i toczeń, częściej rozwijają się u kobiet niż mężczyzn.

scientists_model_immune_variation_and_responses_to_flu_vaccination_14165434229
This image was originally posted to Flickr by NIAID. This file is licensed under the Creative Commons Attribution 2.0 Generic license.

Jednak istnieje bardzo niewiele badań oceniających oddzielnie mężczyzn i kobiety, stąd wszelkie reakcje charakterystyczne dla danej płci mogą być maskowane; z kolei wiele badań klinicznych obejmuje tylko mężczyzn, ponieważ cykl miesięczny i ciąża może zakłócać rzeczywiste wyniki.

Teraz naukowcy starają się wyłuskać i określić niektóre mechanizmy; na wspomnianym spotkaniu badaczka chorób zakaźnych Katie Flanagan z University of Tasmania w Australii, przedstawiła doniesienia na temat szczepionki przeciwko gruźlicy podawanej niemowlętom w Gambii. Jej zespół odkrył, że szczepionka tłumiła wytwarzanie białka przeciwzapalnego, ale tylko u dziewczynek; to z kolei nasilało reakcję immunologiczną i być może przyczyniało się do większej skuteczności szczepionki.

Również hormony odgrywają istotną rolę – estrogen może aktywować komórki biorące udział w odpowiedzi przeciwwirusowej, a testosteron hamować stan zapalny.

Potraktowanie komórek nabłonka nosa związkami estrogenowymi przed narażeniem ich na kontakt z wirusem grypy, dostarczyło dalszych wskazówek – jedynie komórki pobrane od kobiet zareagowały na hormony i zwalczyły wirusa (J. Peretz et al. Am. J. Physiol. http://doi.org/bj5w; 2016).

[su_note note_color=”#ececec” radius=”1″]„Jak zilustrowali na podstawie literatury Klein i wsp., różnice w zakresie naturalnej oraz swoistej odporności u samic i samców opierają się na trzech zmiennych czynnikach: genach związanych z płcią, hormonach płciowych oraz genach odpowiedzi immunologicznej. Badania na ludziach i gryzoniach doświadczalnych wskazują, że liczba i aktywność komórek odpornościowych (np. komórek prezentujących antygen) oraz nasilenie reakcji zapalnych są większe u samic, co niestety prowadzi u nich do większej częstości chorób autoimmunizacyjnych, np. tocznia rumieniowatego układowego. Większa liczba komórek naturalnej odporności i ich wzmożona aktywność skutkuje wzrostem poziomu limfocytów T i B. Silnie rozwinięta odpowiedź z udziałem limfocytów pomocniczych Th2, wraz ze wzrostem syntezy typowych dla nich limfokin (IL -4, IL -5 i IL -13), zapoczątkowuje intensywną syntezę swoistych przeciwciał.“ [2], [3][/su_note]

[su_note note_color=”#ececec” radius=”1″]„Kobiety wykazują silniejsze reakcje niepożądane po szczepieniu przeciw różyczce, błonicy-tężcowi-krztuścowi i odrze, ale z kolei ostrzejsze zapalenie mózgu po szczepieniu przeciw żółtej gorączce obserwuje się u mężczyzn. Różnice płciowe w odpowiedzi humoralnej na szczepionki nie są jednak zależne tylko od hormonów płciowych, ponieważ są one także widoczne przed okresem dojrzewania i w okresie menopauzy u kobiet niepoddanych terapii hormonalnej.“ [2], [3][/su_note]

[su_note note_color=”#ececec” radius=”1″]„Zaobserwowane wielokrotnie różnice w odpowiedzi immunologicznej w zależności od płci wskazują na konieczność zbadania efektywności szczepionek na reprezentatywnych grupach kobiet i mężczyzn oraz wprowadzenia zróżnicowanego ich dawkowania, nie tylko odpowiednio do wieku, co funkcjonuje w przypadku niektórych szczepionek, ale również od płci oraz z uwzględnieniem genów odpowiedzi immunologicznej i aktualnego poziomu hormonów osoby poddawanej szczepieniu. W tym kontekście, wstępna ocena efektywności i efektów ubocznych szczepień, powinna uwzględniać m.in. podgrupę kobiet ciężarnych, u których tło hormonalne i immunologiczne różni się zasadniczo od kobiet niebędących w ciąży.“ [2], [3][/su_note]

Także czynniki genetyczne mogą wpływać na różnice między płciami. Immunolog Linde Meyaard z University Medical Center Utrecht w Holandii analizuje białko TLR7, które wykrywa wirusy i aktywuje komórki odpornościowe; białko to, kodowane przez gen zlokalizowany na chromosomie X, wywołuje silniejszą odpowiedź immunologiczną u kobiet, niż u mężczyzn (G. Karnam et al. PLoS Pathogens http://doi.org/bj5x; 2012). Meyaard podejrzewa, że dzieje się tak ponieważ w jakiś sposób dochodzi do ominięcia procesu inaktywacji w jednym z chromosomów X*.

Badania, które rozpoczną się pod koniec tego roku, mogą pomóc w rozróżnieniu wpływu ze strony czynników genetycznych oraz hormonalnych na przebieg infekcji. Zespół Marcusa Altfelda, immunologa z Heinrich Pette Institute w Hamburgu, przyjrzy się 40 dorosłym osobom po przebytej operacji zmiany płci. Jeśli żeńskie hormony faktycznie są odpowiedzialne za omawiane mechanizmy, kobiety transpłciowe powinny wykształcić silniejszą reakcję immunologiczną na infekcje i stać się bardziej podatne na rozwój schorzeń autoimmunologicznych, w porównaniu z transpłciowymi mężczyznami.

Czy te wyniki doprowadzą do zmian w sposobie podawania leków, pozostaje kwestią otwartą. W 2014 roku US National Institutes of Health (NIH) poinformowało o wymogu zgłaszania płci zwierząt wykorzystywanych w badaniach przedklinicznych; podobne działania toczą się w Europie. Ale w 2015 roku zauważono, że NIH niestety nie egzekwuje jak należy powyższych wymogów w badaniach klinicznych. Według US Government Accountability Office (GAO), nawet jeśli badania obejmują obie płcie, NIH powinien rutynowo kontrolować czy badacze właściwie oceniają ewentualne różnice.

Endokrynolog Sabra Kleinz Johns Hopkins University w Baltimore, twierdzi, że gromadzenie takich danych mogłoby pomóc w opracowaniu bardziej skutecznych programów — np. zmniejszając dawkę szczepionki dla kobiet o połowę.

* Inaktywacja chromosomu X – proces ten zachodzi w trakcie embriogenezy w komórkach samic, w celu uniknięcia nadmiernej ekspresji białek.

[su_divider style=”dotted” size=”1″]

Źródło
  1. Sara Reardon. Infections reveal inequality between the sexes. Nature. 2016 Jun 21;534(7608):447.
  2. Długońska H. Szczepienia ochronne spersonalizowane? Wiad. Parazyt. 2010, 56(4), 315–318.
  3. Długońska H., Grzybowski M. Personalized vaccination? II. The role of natural microbiota in a vaccine-induced immunity. Wiad. Parazyt. 2011, 57: 71-76.