Układ immunologiczny płodu rozwija się znacznie wcześniej niż sądzono, lecz działa inaczej niż u dorosłych

Do tej pory rozwój układu odpornościowego u płodu stanowił pewną zagadkę, jednak niedawno opublikowane wyniki sugerują, że komórki dendrytyczne pojawiają się w organizmie wcześnie, już w drugim trymestrze ciąży, a jednym z ich zadań jest hamowanie reakcji immunologicznej na komórki matczyne.

“Wyniki opublikowane w Nature przyczyniają się do poszerzenia naszej wiedzy na temat mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój układu immunologiznego w łonie matki”, zauważa says Mike McCune, naukowiec z Uniwerystetu Kalifornijskiego w San Francisco.

W ramach badania, Florent Ginhoux immunolog z A*STAR w Singapurze oraz Jerry Chan z Duke-NUS Medical School, wykorzystali eksperymentalną terapię genową i komórkową. “Jedną z głównych przeszkód i trudności leczenia dziecka w łonie matki (in utero) jest ryzyko odrzucenia jej przez płód. Zadając sobie pytanie kiedy układ odpornościowy u płodu dojrzewa, mogliśmy określić „okienko immunologiczne”, okres w którym pojawia się możliwość rozpoczęcia terapii,” mówi Ginhoux.

Zespół naukowców pobrał próbki tkanek płodów między 12 a 22 tygodniem ciąży (licząc od dnia ostatniej miesiączki), sklasyfikował i opisał komórki immunologiczne; przypuszczano, że dojrzewanie układu odpornościowego następuje późno, co pozwoliłoby badaczom wdrożyć terapię wcześnie, unikając odrzucenia. Jednak obserwacje zaskoczyły badaczy – “system immunologiczny startuje bardzo, bardzo wcześnie,” mówi Ginhoux.

Okazało się, że komórki prezentujące antygen, tzw. komórki dendrytyczne, obecne są w skórze, śledzionie, grasicy i płucach płodu już od 13 tygodnia ciąży. W teście in vitro były one zdolne do reagowania na antygeny bakteryjne i wirusowe, pobudzając limfocyty T – podobny proces zachodzący w przypadku dorosłych komórek.

Hodując dendrytyczne komórki płodowe wraz z dorosłymi (o innym genomie) zaobserwowano różnicowanie się limfocytów T regulatorowych (Treg) pod ich wpływem. Komórki Treg zaangażowane są w hamowanie zbyt nasilonej reakcji immunologicznej, a zatem komórki dendrytyczne pobudzając Treg, pośredniczą w tym procesie (tłumią reakcje płodu na komórki matczyne).

Same dorosłe komórki dendrytyczne w podobnych warunkach hodowlanych indukowały mniej licznie limfocyty Treg, a bardziej limfocyty NK (natural killer). Wspólna hodowla z komórkami płodowymi sprawiła, że komórki płodu wpływały supresyjnie (hamująco) na aktywność dorosłych komórek indukujących limfocyty NK.

“Coraz bardziej popularna staje się idea, że układ immunologiczny w życiu płodowym nie jest – jak sądzono do tej pory – niedojrzały czy niedziałający. Wręcz przeciwnie, on działa, lecz zupełnie inaczej niż u dorosłych”, wyjaśnia McCune.

Oprócz tego, że udało się znaleźć ogólne podobieństwa w profilach ekspresji genów w komórkach dendrytycznych płodu i dorosłego, odkryto także różnice w szlakach związanych z edukacją limfocytów T, immunosupresją (hamowanie reakcji odpornościowych) i innych. Naukowcy powiązali osłabienie reakcji odpornościowej m.in z aktywnością enzymu, arginazy-2, obficie występującej w komórkach dendrytycznych płodu, ale nieobecnej u dorosłych. Wykazano, że arginaza-2 zaburza wydzielanie cytokiny TNF-α (odgrywającą rolę w aktywacji limfocytów T), zarówno przez komórki płodowe jak i dorosłe.

Zespół naukowy chcę w dalszej kolejności zbadać te różnice. Hipoteza jaką wstępnie postawiono zakłada, że wszystkie typy komórek odpornościowych przyczyniają się do immunosupresji i zapewniają homeostazę w rozwijającym się organizmie płodu.

“Jednym z naszych celów jest opracowanie atlasu immunologicznych komórek płodowych. Chcemy zmapować cały układ odpornościowy na różnych etapach rozwoju, aby pokazać jak wygląda we wczesnej, środkowej i późnej fazie”, mówi Ginhoux.

John Tregoning, pracujący nad szczepionkami w Imperial College London w Wielkiej Brytanii, przyznaje, że to co dzieje się z układem immunologicznym płodu w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest kwestią otwartą.

“To czego dokonano w tym badaniu jest trudne. Ale istnieje spora różnica między najstarszą tkanką płodu wykorzystaną w badaniu a porodem”, mówi Tregoning. Badanie rozwoju odporności u starszych płodów będzie wyzwaniem, o ile w ogóle będzie możliwe, głównie ze względu na trudności z pozyskiwaniem próbek.

Mimo trudności, potencjalne zastosowania są obiecujące. “Teraz gdy mamy trochę większą świadomość tego jak działa immunotolerancja u płodu, czy możemy ją przełożyć na sytuację u dorosłych osób?” mówi McCune. Lepsze poznanie tej kwestii może być pomocne w zapobieganiu powikłaniom ciążowym tj. poronienie czy cukrzyca ciężarnych, a także wnieść nowy wgląd w terapie chorób autoimmunologicznych i pozwoli uniknąć odrzucenia przeszczepów w przypadku transplantacji czy terapii komórkowych.

“Niektóre ze zdarzeń zachodzących w czasie rozwoju mogą być istotne w odniesieniu do chorób w wieku dorosłych, a teraz układ immunologiczny płodu stał się częścią tego równania,” mówi Ginhoux.

---

1. N. McGovern et al., “Human fetal dendritic cells promote prenatal T-cell immune suppression through arginase-2,” Nature, doi:10.1038/nature22795, 2017.
2. Abby Olena. Fetal Immune System Operational By Second Trimester. The Scientist, June 14, 2017.
3. Heidi Ledford. Eye-opening picture of fetal immune system emerges. Nature News, 14 June 2017.
4. Gretchen Vogel. A fetus needs to defend itself against foreign bodies—so how does it avoid attacking its mother? Science Mag, Jun. 14, 2017.